Crepax nasceu em Milão em 1933. Ele estudou arquitetura, mas depois da formatura, em 1959, começou a desenhar quadrinhos. Na época, contribuiu para uma revista de medicina.
Sua estréia nas HQs de ficção aconteceu em 1965, quando começou a trabalhar com a revista Linus. Para a publicação criou uma história de super-heróis intitulada Neutron. Como coadjuvante na HQ colocou a repórter Valentina, que acabou ganhando espaço e tornando-se a maior criação do artista.
A partir daí, Crepax encontrou a linha pela qual ficaria mundialmente conhecido: Os quadrinhos eróticos/pornográficos, recheados de excitantes aventuras com ousadas cenas de sexo.
Guido Crepax desenhava mulheres delicadas, muitas inspiradas pela atriz do cinema mudo Louise Brooks, adorada por ele.